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長壽的秘密藏在基因裡
2016/04/16

從古自今,很多人都在尋找長壽的秘密,像是秦始皇派徐福入海,尋找仙山上的長生不老藥;而到了唐朝,煉仙丹竟成了一種職業!由此可見人們對於長生不老的嚮往與重視,直到今天我們仍在想辦法讓自己活得更好、更久一點。因為科技的進步、研究方法的提升,研究人員可以用各種角度去解析延長壽命的方法,不管是從飲食調整或到環境的因素等等。近年來,科學家也嘗試尋找「長壽因子」,或許這從古到今人們都在苦苦追尋的秘密,就藏在我們自己的身體裡。

胺基酸來也  自由基退散

其中一部分的科學家是從「胺基酸」中尋找可能的目標。

人體中重要的胺基酸總共有 22 種,其中有 8 種是人體無法自行合成、只存在於食物之中的「必需胺基酸」,而由於不同物種的化合能力,必需胺基酸對於不同物種可能會是不同的。人體的八種必需胺基酸分別為:色胺酸(Tryptophan)、離胺酸(Lysine)、甲硫胺酸(Methionine)、苯丙胺酸(Phenylalanine)、異白胺酸(Isoleucine)、羥丁胺酸(Threonine)、結胺酸(Valine)、白胺酸(Leucine)。
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白胺酸

其中,白胺酸、異白胺酸與結胺酸統稱為支鏈胺基酸(Branched-chain amino acid, BCAA),因為他們的結構上含有支鏈。有在健身、想要藉由高蛋白增肌的人對於 BCAAs 應該很熟悉,支鏈胺基酸可以共同合作,藉由促進胰島素與生長激素的釋放,控制血糖以及幫助內臟脂肪的燃燒,而這些有助於健身過後的肌肉修復以及促進肌肉的增長。

BCAAs 已被證實可以延長酵母的壽命,但是對於哺乳類動物尚是未知的。在 2010 年的 Cell Metabolism 期刊中有篇實驗證實,利用富含 BACC 的混和物(BACCem)可以延長老鼠的平均壽命。在實驗過程中,研究人員在老鼠的飲用水當中加入了 BACCem,而發現老鼠的平均壽命從 774 天延長到了 869 天,換而言之,支鏈胺基酸可以延長老鼠壽命12%。

支鏈胺基酸除了可以延長老鼠壽命以外,同時也使老鼠的細胞可以攝取更多的能量、減少自由基等等。自由基是在不完整氧化過程中所產生的,它具有強大的氧化性,而當自由基結合到蛋白質、DNA,或是其他的細胞構造,並加以破壞時,可能會引發慢性疾病或是衰老。而經過補充 BACCem,老鼠顯得更有活力,同時肌肉的協調能力也增加了。
線蟲中發現延長壽命基因

除此之外,科學家當然也想看看,人體內是不是有一些特別掌管老化、退化的基因?如果把那些基因的功能關掉,是不是也是一個讓我們「青春不老」的方法?

2015 年瑞士蘇黎世聯邦理工學院的科學家就發現了一個參與生理老化的基因—— bcat-1(branched-chain amino acid transferase-1),也就是支鏈胺基酸轉移基因。他們試著減少線蟲(Caenorhabditis elegans)bcat-1 基因的表現,發現可以有效延長線蟲的壽命。而且不只是線蟲,目前研究結果顯示在斑馬魚以及小白鼠身上都成功有效。這個研究發表在 Nature Communications 期刊中。

然而這個基因又是怎麼被發現的呢?

研究者針對線蟲、斑馬魚和小白鼠這三種不同生物體的基因組表現亮進行搜尋,利用生物資訊的分析方法,找出共同擁有並且與老化過程相關的關鍵基因。他們檢測了動物細胞中訊息 RNA(mRNA)的表現量來衡量基因的活動程度,當一種基因含有許多的 mRNA,則表示其十分的活躍,而反之則代表該基因的活性較低。而透過阻斷相關基因的 mRNA(也就是阻斷相關基因的運作),研究者們發現阻斷了十幾個相關基因,則可以使線蟲的生命延長 5%。

其中,特定的 bcat-1 基因對於動物壽命有極大的影響,那麼到底 bcat-1 是怎麼運作的呢?bcat-1 基因會先轉錄成mRNA,進而在產生 bcat-1 酶(支鏈胺基酸轉移酶),它會導致 BCAA 分解,並影響到肌肉增長與脂肪燃燒等等。

在實驗中阻斷 bcat-1 基因時,會使支鏈胺基酸在組織中堆積,從而引起分子信號間的串連,進而延長線蟲壽命(多達 25% 的壽命),並保持健康。然而,bcat-1 並不是科學家們發現的第一個與長壽相關的基因,而還有哪些其他長壽基因呢?



人瑞體中的FoxO3a 基因

除了 bcat-1 基因以外,更早在 2008 年 Bradley Wilcox 博士帶領的研究團隊,在《美國國家科學研究院學報》中發表一份研究報告,表明接受基因檢測的 3700 多位 95 歲以上的日本老翁體內,普遍存在著 FoxO3a 基因。

在隔年,德國基爾大學醫學院調查 388 位德國老翁的基因,發現存在於日本人瑞體內的長壽基因 FoxO3a,在其他種族的體內也普遍存在,同時該基因的影響不受種族與性別的限制。由此一系列研究發現,在高等生物中,甚至人類體內也依然有「長壽基因」的存在。
台灣發現藏在四號染色體中的長壽秘密

在台灣,2009 年陽明大學生命科學系蔡亭芬老師帶領的研究團隊,首度證明了在人類第四號染色體中的 Cisd2 基因可以決定人類的老化、衰老以及調控哺乳類動物的壽命。這個發現和 2001 年哈佛大學的研究相呼應,當時哈佛大學研究團隊對於 137 個長壽家庭以及 300 多名人瑞做基因分析,就已經發現長壽基因可能存在於第四號染色體上。這些研究讓 Cisd2 這個在遺傳上高度被保留下來的基因,受到矚目。

Cisd2 基因主要影響細胞中其中一種胞器——粒線體,Cisd2 基因所表現出來的蛋白質就存在於粒線體的外膜上,當 Cisd2 基因改變就可能影響粒腺體的結構和功能。而粒線體在我們細胞中負責能量的轉換,同時也可以儲存鈣離子,對於肌肉以及神經細胞有莫大的影響力。

為了更了解 Cisd2 基因的功能,陽明大學研究團隊試著將小黑鼠身上的 Cisd2 基因剔除,看會有什麼影響?結果他們發現這些小黑鼠的體型較為瘦小,也較早長出白毛,出現骨質酥鬆、駝背以及皮膚鬆弛等老化的現象,而且有 40% 在約七個月就死去,比起其他未剔除基因的小黑鼠平均兩年的壽命少了許多。仔細研究這些小黑鼠的細胞發現,一旦缺少了 Cisd2 基因, 牠們的粒線體會破損,功能也相繼受到影響,使得老化的症狀接踵而至。

目前蔡亭芬的研究團隊正深度的研究 Cisd2 基因,2015 年也發表一篇新的研究報告,這次他們要看Cisd2 基因在老鼠營養缺乏及飢餓反應中扮演的角色。他們發現飢餓的老鼠有較高含量的 Cisd2 訊息RNA(mRNA) 及蛋白質,也就是飢餓的小鼠體內 Cisd2 基因的表現量較高。同時也證實剔除 Cisd2 基因的小老鼠表現較少的 FoxO3a(上述提到與人類長壽相關的基因),更進一步的能夠推論 Cisd2 基因除了是重要的調節角色,使老鼠在飢餓中能夠生存外,Cisd2 基因對於壽命的影響力也更加被背書。
這些都是動物研究,怎麼知道對人有效?

在上篇提到瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究中,阻斷模式生物的 bcat-1 基因能夠有效延長他們的壽命,但是這與人類壽命又有什麼關係呢?

第一,這項研究中,研究者主要是針對那些在演化中高度保存下來的基因做研究,也就是說幾乎所有的生物體,包含人類都擁有這些基因,而 bcat-1 基因就是其中之一。

再者就是研究人員的推論,要了解為何研究人員能夠這般的推測,首先要談到 bcat-1 基因的運作方式。bcat-1 基因會產生 bcat-1 酶,而 bcat-1 酶會導致 BCAA(支鏈胺基酸)分解。這個被 bcat-1 酶分解的 BCAA 的主要功能為:促進生長激素的釋放,其中有些激素已被證實與人類的壽命延長有相關性,所以研究人員推論當我們能夠去抑制 bcat-1 基因,BCAA就不會被分解,或許就可以增加這些能延長我們壽命的激素釋放出來。

補充這些長壽因子就會長生不老?


所以我們一直補充 BCAAem 或是生長激素就可以長壽了嗎?
並非如此!我們以 IGF-1(類胰島素生長因子)為例,有研究證實 IGF-1 濃度偏高,罹患攝護腺癌、乳癌、腸胃道癌等癌症風險將增加;還有其他研究顯示,體內 IGF-1 的濃度若落在平均偏低的位子,則較容易表現較長的生命,但是過低或是過高的 IGF-1 濃度都有可能提高死亡率。從這裡我們就可以發現 IGF-1 不管太高或太低對我們而言都是危險的,並不能一味的去提升或抑制一個因子、基因的表現量!

人人都希望能夠長壽,阻斷 bcat-1 基因還需要經過證實才能確定是否對人類有效,而人類生長激素的補充,必須要在適當的時間攝入適當的量(千萬不要自己隨意補充)。其實在長壽基因的實驗中,最困難的是要如何推論這些對於模式生物有影響的因素,對於人類也會有相同的影響?同時,人們的壽命也不止受到基因的影響,還有環境以及飲食的因素,要如何去除這些干擾變數也是一大挑戰,但相信在這個科技快速進步的時代,科學家一定會找出長壽的秘方!

報導來源:http://pansci.asia/archives/97079